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为了抵抗边章和韩遂，汉灵帝调动了一切可以调动的力量，董卓也因此被恢复中郎将的原职，并且被拜为破虏将军，和司空张温、执金吾袁滂、荡寇将军周慎等率领十数万骑兵和步兵讨伐边章和韩遂。
双方在美阳一带初次交锋，官军不敌占据了下风。但汉军根据董卓的建议据地固守，由于叛军是劳师远征，时间一长士兵们纷纷想回金城，军心不稳，董卓则趁机和鲍鸿等人合兵进攻，大获全胜。随后汉军分为六路进攻出征陇西讨伐边章、韩遂，董卓、周慎等人各率一路。但由于盲目深入敌境，粮草跟不上，援军也无法及时赶到，反而叛军越打越多，官军都逐渐被包围，粮草也几乎消耗殆尽，董卓等人都陷入了巨大的危机之中。
但沉着老练的董卓并没有惊慌，他在被叛军包围之后，命令士兵在河中筑坝，截断上游的流水，然后整天在坝中捕捉鱼虾。那些叛军将领便认为董卓军粮已经耗尽，只需要在包围一段时间董卓的军队便不战自溃了，于是他们渐渐放松了下来。结果，董卓利用他们的松懈轻松带军突围，叛军过了很久才发现，当他们想要追击时，也因为河水太深而无法渡河了。最终六路大军只有董卓的军队完好无损，董卓也率师在突围后驻扎在扶风郡，董卓因此被封为台乡侯，后来还调任并州牧。
中平三年（186），韩遂杀边章及北宫伯玉、李文侯，吞并了他们的部下，拥兵十余万，再次进军包围陇西。同年凉州刺史耿鄙率六郡兵讨伐韩遂，可惜陇西太守李相如、酒泉太守黄衍、耿鄙的司马扶风人马腾以及汉阳人王国先后反叛，耿鄙被部下所杀，韩遂、马腾等人共推王国为主，联合进军三辅，并且一直打到了陈仓一带，并且包围了陈仓城。
中平五年（188）十一月，朝廷派左将军皇甫嵩督前将军董卓各率二万人前往抵抗。中平六年（189）二月，皇甫嵩在陈仓城下大破王国，王国随后就被韩遂等人废掉了。
随着董卓不断立功，他的势力也不断扩大，拥有了一支以凉州人为主体、兼杂胡人和汉人的混合军队，就连朝廷也隐隐感觉到了威胁。中平五年（188），朝廷以董卓功勋出众为由征他为没有实权的少府，董卓婉言拒绝，不肯就任。次年，汉灵帝病重，急忙下诏召见董卓，并且拜他为并州牧，并将他的部队隶属于皇甫嵩，这是野心勃勃的董卓所不可以容忍的，于是他再次拒绝灵帝，董卓上书说到：“我得到陛下信任，掌兵达十年之久。在全军上下，久已培养起感情，他们眷恋我的恩德，愿意一朝为我效死。请求陛下准许我把这支军队带到并州，为国家守卫边疆。”
灵帝下诏责备董卓，董卓仍不肯服从，把军队驻扎在河东郡，以观察时局变化。
朝廷对于董卓两次的拒绝感到了忧虑，但很快那些大人物们也没有时间关注董卓了，因为汉灵帝已经真的支撑不住了。
汉灵帝病逝后，以“十常侍”为首的宦官集团和以何进为首的外戚集团以及以袁家为首的士大夫集团以小皇帝为中心在洛阳开始火并起来，直到天上掉下一块馅饼砸到了董卓的面前。
