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建安十九年（214）皖城失陷后，曹操就曾经为此南下过一次，但没呆多长时间就返回了，建安二十一年（216）曹操再次南下，并且于次年正式出兵讨伐孙权。
建安二十二年（217）春，孙权请降，两者之间长达十年的对抗得以告一段落。
【短暂的南下】
皖城失陷后，曹操于同年再次南下扬州，但曹操七月份南下，不到十一月份就回来了，也并没有相关战事的记录。
据《九州春秋》记载，当时参军傅干谏曰：“治天下之大具有二，文与武也；用武则先威，用文则先德，威德足以相济，而后王道备矣。往者天下大乱，上下失序，明公用武攘之，十平其九。今未承王命者，吴与蜀也，吴有长江之险，蜀有崇山之阻，难以威服，易以德怀。愚以为可且按甲寝兵，息军养士，分土定封，论功行赏，若此则内外之心固，有功者劝，而天下知制矣。然后渐兴学校，以导其善性而长其义节。公神武震于四海，若修文以济之，则普天之下，无思不服矣。今举十万之众，顿之长江之滨，若贼负固深藏，则士马不能逞其能，奇变无所用其权，则大威有屈而敌心未能服矣。唯明公思虞舜舞干戚之义，全威养德，以道制胜。”公不从，军遂无功。
除了傅干之外，贾逵也有记载劝阻曹操南下，但现在已经无法确定其具体的时间了。
据《魏略》记载，当时曹操欲南征东吴，却正好赶上雨季，三军将士大部分都不愿意进军。曹操知道后恐有人要来劝谏，于是下令有谏者处死。贾逵与同寮三位主簿仍执意进谏，曹操大怒，问何人是发起者，贾逵承认，遂被曹操下狱。狱吏因他是丞相主簿，不敢上枷锁。贾逵对狱吏说：“赶快给我上枷锁。尊者（指曹操）怀疑我在他身边任职，会以此要挟你宽待于我，过一段时间他将遣人来视察。”狱吏于是给他上了枷锁。后来曹操果真遣人到狱中探视贾逵。后来曹操认为贾逵无恶意，遂恢复了其职位。
【再战濡须】
建安二十一年（216）曹操在第二次合肥之战后再次南下，这次曹操准备给孙权一个足够的教训。
不过关于曹操出兵的具体时间，在《武帝纪》和《吴主传》中稍有不同。《武帝纪》中记载为“二十二年春正月，王军居巢，二月，进军屯江西郝溪。权在濡须口筑城拒守”，而《吴主传》中记录为“二十一年冬，曹公次于居巢，遂攻濡须。”（前文我以武帝纪为主了，这里说一下）
双方交战后不久，孙权命都尉徐详拜访曹操，请求归降，曹操同意修好，立誓重结为姻亲。就此曹魏和江东之间的对抗告一段落。
【暂停的对抗】
曹操和孙权在对抗近十年后却选择修和停战，这个当时局势的改变有着密切的关系，本来曹操是当时最强的诸侯，而孙权是曹操最大的对手，但随着周瑜的逝去，刘备势力的不断扩大，孙权和刘备之间的联盟已经不再稳固，刘备也有取代孙权成为曹魏最大威胁的趋势，此时孙权和曹操都到了需要改变的地步了。
